No final da terceira temporada, a equipe do Dr. House (Hugh Laurie) formada por Dr. Eric Foreman (Omar Epps), Dr. Robert Chase (Jesse Spencer) e pela doutora Alisson Cameron (Jennifer Morrison) decide deixar o Princeton Hospital após conflitos com o médico.
No episódio Sozinho, que inicia a temporada, o violão que House havia comprado no final da terceira temporada continua sendo sua paixão. O médico agora não o abandona mais. Enquanto isso, Cuddy tenta convencê-lo a contratar uma nova equipe de médicos, mas ele não quer. House faz então uma aposta com a diretora do hospital, se ele conseguir solucionar o caso complicado de Mrs. Bradberry, uma mulher que sobreviveu a queda de um prédio, ela o deixa em paz por uma semana na busca da equipe nova.
A atriz que interpreta a personagem Mrs. Bradberry é Kay Lenz, ganhadora do Emmy como melhor atriz em 1974 por seu papel em Heart in Hiding e em 1989 em Midnight Caller.
A quarta temporada de House estreou nos Estados Unidos no dia 25 de setembro e liderou a audiência, sendo acompanhada por 18,5 milhões de espectadores. Foi a maior audiência de estréia na temporada na TV americana e recorde de audiência em House.
